НАУЧНЫЙ ФАКТ
ПРОЕКТ

Миллион, миллион, миллион белков

Стартует программа “протеом человека”

Живая жизнь – это чудо! Как она исследуется? Важнейшими направлениями молекулярной биологии в начале XXI века становятся “реномика” и “протеомика”.

Еще недавно расшифровка генома преподносилась СМИ как вершинное достижение биологии. Однако само по себе знание последовательности генов не дает представления о том, как функционирует организм. Более того, знание генома не позволяет нам ничего сказать о том, чем живет клетка – любая клетка человеческого организма.
Сами по себе гены – лишь инструкция по сборке белковых молекул. Тех молекул, из которых, как из кирпичиков, сложены любые наши клетки. Тех молекул, что преобразуют усвоенные организмом компоненты пищи в энергию. Тех молекул, чьим радением организм растет и старится. Тех молекул, из-за дефицита или избытка которых мы болеем.
А ведь мы даже не знаем, как клетки человека используют те или иные белки, когда они их используют и что может произойти, если нужный белок отсутствует.

Взрослые игры с неизвестными

Термин “протеом” предложил в 1994 году австралийский исследователь Марк Уилкинс. Под ним подразумевают полный комплект протеинов, имеющихся в организме, – совокупность белковых молекул, вырабатываемых им. Эти молекулы управляют всеми обменными процессами, протекающими в организме, идет ли речь о пищеварении, выработке гормонов или электрическом возбуждении нервных клеток. Любые молекулярно-биологические процессы, происходящие в организме, отражаются в протеоме.
Исследование протеома – крупный международный научный проект. В 2001 году для работы над ним была создана международная Организация протеома человека (Human Proteome Organization/HUPO). Особое внимание участников проекта вызывают белковые молекулы крови, печени и головного мозга.
В эти исследования включается и большой бизнес – прежде всего крупные фармацевтические компании. Создаются многочисленные фирмы, занятые изучением человеческих белков. Их руководители спешат выступить с громкими заявлениями. Так, американская фирма “Myriad Proteomics” уже объявила, что до конца нынешнего 2004 года завершит анализ всего протеома человека.
Независимые эксперты относятся к таким заявлениям скептически. Тому есть ряд причин.
Протеом – величина не постоянная. Этот геном был “книгой, содержавшей около трех миллиардов букв”. И все буквы стояли на своих – отведенных им природой – местах. Здесь же – в протеоме – все непрестанно меняется. Если и сравнивать протеом с книгой, то с книгой, которая пишется у вас на глазах. Попробуйте подсчитать в ней количество знаков! Автор то дописывает что-то, то хлестко черкает.
Или другое сравнение: анализ протеома сродни фотографическому процессу. Щелкая кнопкой фотоаппарата, мы пытаемся запечатлеть жизнь, а удерживаем лишь отдельные мгновения. Вспышка, кадр, фигуры застыли и пересчитаны, а поднимете глаза от карточки – мир неузнаваемо изменился. Одни персонажи ушли с глаз долой; другие, незнакомые, появились, и лишь фон действия – остовы зданий – остался тот же, как никуда не исчез и остов человеческого организма – фон, на котором мы наблюдаем стремительную активность белков.
Еще лет пять назад некоторые специалисты заявляли, что составить атлас человеческих белков сравнительно легко. “Сколько их там? Тысяч тридцать – сорок?” Теперь мы знаем, что по инструкциям, хранящимся в 40 тысячах наших генов, синтезируется от полумиллиона до миллиона белковых молекул. Многообразие белков явно недооценивалось. Их в десятки раз больше, чем генов. Это – первая неожиданность, с которой столкнулись исследователи протеома.
Биологические основы этого многообразия различны. Долгое время считалось, что схема изготовления белков проста: один ген – один вид молекул РНК; один вид молекул РНК – один сорт белков. Догадка оказалась ошибочной. Более половины генов человека “отвечают за выпуск” сразу нескольких молекул РНК. Следовательно, в них заложена инструкция по изготовлению нескольких белков. Вот и сюрприз номер два.

Орудия, которые мы выбираем

Итак, исследование протеинов – задача не из легких и не из дешевых. Анализ структуры белка обходится сейчас в 50–200 тысяч долларов. Не случайно семь ведущих американских лабораторий объединились в организацию “Protein Structure Initiative”, задавшись целью снизить стоимость анализа до 20 тысяч долларов и исследовать в ближайшие десять лет структуру 10 тысяч новых белковых молекул.
Попутно биохимики проверяют, как ведет себя эта молекула, – действует ли она в одиночку или вместе с другими протеинами. Оказывается, белковые молекулы чаше всего действуют сообща. Это тоже стало неожиданностью для ученых. Долгое время считалось, что белки выполняют свои функции поодиночке.
В опытах, проведенных немецкой фирмой “Cellzome” и канадской фирмой “МDS Proteomics”, удалось выявить в дрожжах сотни комплексов белковых молекул. В некоторые объединения входило до 80 белков. Одни из этих товариществ сохранялись долгое время; другие распадались, едва возникнув.
Немецкий исследователь Петер Ютц подсчитал во время эксперимента, что 1548 белковых молекул дрожжей совершили свыше 2350 различных совместных действий.
Подобный коллективизм заметно затрудняет исследование. “Структурный анализ белков нельзя автоматизировать, как автоматизировали исследование генома. Молекулы ДНК относительно неизменны и одинаковы – любую из них можно исследовать по одной и той же схеме. А вот протеины – сущие эксцентрики: ни один не похож на другой” – так прокомментировал планы коллег немецкий биолог Роберт Хубер в интервью журналу “Bild der Wissenschaft”.
Очевидно, что-то изменится с внедрением метода ядерно-магнитной резонансной спектроскопии, позволяющего исследовать трехмерную структуру белковых молекул. Разработал его швейцарский биофизик Курт Вютрих, удостоенный в 2002 году Нобелевской премии по химии.
По отзывам специалистов, данный метод позволит в обозримом будущем составить атлас всех человеческих белков. С его помощью удается фиксировать изменения атомных ядер под действием электромагнитного излучения. Проще всего исследовать атомы водорода. Любая белковая молекула содержит сотни, а то и тысячи атомов водорода. Если удастся опознать отдельные атомы, то можно примерно представить себе структуру молекулы. Однако данный метод пригоден лишь для исследования небольших белковых молекул. Впрочем, говорит Вютрих, в ближайшие лет десять не следует и надеяться на то, что появится автомат, который по одному нажатию кнопки выдаст вам трехмерное изображение того или иного белка.
Что касается крупных белков, то некоторые исследователи, стремясь понять их структуру, прибегают даже к математическим методам – пробуют просчитать, какая из возможных форм молекулы была бы наиболее стабильна. Создав компьютерную модель, они проверяют на практике, верен ли их прогноз. Впрочем, пока не удалось создать надежную схему прогнозирования структуры белковых молекул. Одно слово – “эксцентрики”!
Зачем они нам нужны? Зачем мы изучаем протеины?

Платить по фальшивым счетам

Затем, что мы болеем. Снова прибегну к сравнению. Геном – это русло реки, проложенное поколениями потоков, проносившихся по нему. Протеом – это бурление и плеск миллиона капель, мчащихся по реке в данную секунду. Мы можем описать идеальный поток, соответствующий этому руслу, а по сиюминутной фотографии, сравнив ее с эталоном, поймем, что сейчас – половодье, или сушь, или на энском горнообогатительном комбинате в очередной раз прорвало очистные сооружения. Точно так же, сравнив состояние человека с идеальным протеомом, можно понять, какими недугами он страдает. Ведь многие наши болезни вызваны нарушениями синтеза протеинов – их перепроизводством или дефицитом.
Так, при болезнях, вызванных неправильным обменом веществ, в организме наблюдается недостаток белковых молекул или они бездействуют.
Если белков слишком много или они проявляют повышенную активность, человек может заболеть раком.
Некоторые болезни, например “коровье бешенство”, вызваны появлением в организме дефектного белка – приона (от английского выражения protein infectious, “инфекционный протеин”). Как только в организм человека попадет этот “белок-убийца”, начинается его копирование, что приводит к гибели жертвы.
Анализ протеома – это путь к созданию новых лекарств. Особенно важно сравнение протеомов здоровых и больных людей. Это позволит понять, какие белковые молекулы играют ключевую роль в развитии тех или иных заболеваний. Работы впереди – непочатый край. Все предстоит открыть и понять заново. Как вырождаются клетки, когда человек болен раком желудка? Как стареют клетки сердечной мышцы? Что происходит при воспалении хряща? Как меняются ткани тела под воздействием гормонов? Выявив эти изменения, можно улучшить диагностику заболеваний и проводить целенаправленное лечение.
Со временем все эти разрозненные данные о дефектах белковых молекул будут собраны воедино – в образе особой виртуальной клетки. Если ввести в эту модель новое лекарство, то экран тут же покажет, насколько оно эффективно и каковы побочные последствия применения данного лекарства.
Но неужели можно схематизировать организм человека? “Вы думаете, климат Земли – менее сложная и хаотическая система, чем человеческий организм, – парирует исследователь из Гейдельберга Пер Борк, – тем не менее местные прогнозы погоды на ближайшие день-два не так уж и неточны”.

Ваше мнение

Мы будем благодарны, если Вы найдете время высказать свое мнение о данной статье, свое впечатление от нее. Спасибо.

"Первое сентября"