Тернистый путь к бессмертию

Старение – неизбежный удел всех многоклеточных организмов. Но ученые, кажется, поняли, как остановить этот процесс

Бессмертие давно соседствует с нами. Это все одноклеточные существа, размножающиеся исключительно бесполым способом. Разумеется, амебу из учебника зоологии за седьмой класс без труда можно лишить жизни – отравить, сварить, высушить, раздавить, наконец. Однако если ее кормить, холить и лелеять (то есть регулярно менять культуральную среду на новую и добавлять пищу), то она будет без устали делиться и никогда не состарится. В этом смысле амеба бессмертна. Если бы наше тело состояло из подобных амеб, о пенсионном возрасте речь бы, возможно, не заходила.
Смерть в преклонном возрасте становится по-настоящему актуальным и обсуждаемым феноменом только у многоклеточных, размножающихся половым путем. В самом деле, если жизненная программа выполнена – репродуктивный период закончился, потомство оставлено и тем самым апробирован доставшийся от предков набор генов, то что теперь делать с продолжающими жить родителями? Оставить их наслаждаться жизнью? Но они только мешают новому поколению испытывать свою приспособленность к вечно меняющейся среде обитания. Надо активно пресечь неоправданное расходование предками ресурсов и отправить пожилых родственников в расход. Раз так, то неизбежно должны были возникнуть и четкие механизмы, эту гибель обеспечивающие.

Старость – ошибка природы?

Прекрасный в этом плане пример демонстрирует совсем просто устроенное многоклеточное существо нематода ценорабдитис. Ее размеры едва достигают одного миллиметра, а общее количество клеток абсолютно постоянно у всех взрослых особей – около трех тысяч. Для сравнения: новорожденный крысенок состоит примерно из трех миллиардов клеток.
Время жизни этой нематоды поразительно скоротечно и составляет всего трое с половиной суток, что лишь в 250 раз больше жизни кишечной палочки, которая при благоприятных условиях делится через каждые двадцать минут. Но палочка именно делится, то есть ее молекулярная фабрика продолжает успешно работать, регулярно удваивая свое клеточное хозяйство, а вот отложившая яйца нематода совершенно неизбежно умирает в конце своей коротенькой жизни.
Ясно, что ни о каком старении за счет накопления возможных дефектов и повреждений в клетках в этом случае говорить не приходится. К роковой черте ее подводит неизбежная, четкая и смертельная, как взгляд Азазелло, работа генов.
Если бы подобный четкий механизм ухода из жизни работал у высших позвоночных, программа нашего пенсионного обеспечения оказалась бы совершенно ненужной. Действительно, к чему откладывать на старость, если, к примеру, после сорока семи с половиной лет неизбежно последует быстрый и безболезненный распад? Слава Богу, этого не происходит, и, может, правы те геронтологи, что говорят о феномене старости как о результате накопления всевозможных ошибок в работе клеток, из которых мы состоим? Существуют ли у человека вообще какие-либо программы ограничения времени жизни его клеток?
Гипотезу их запрограммированной гибели подтвердил в начале 1960-х годов Л.Хейфлик. Он показал, что клетки соединительной ткани человека – фибробласты – способны совершить при культивировании вне организма лишь определенное число делений. Причем число это зависит от возраста донора. Фибробласты плода проделывают около 50 делений. Подобные клетки новорожденного способны разделиться уже всего 20–30 раз. Взятые от взрослых пожилых людей едва осиливают несколько клеточных циклов.
Создается впечатление, что в клетках человека и высших позвоночных тикает своеобразный хронометр, отсчитывающий ход нашей жизни. Пока завод не кончился, клетка способна к делению. Как только деления прекращаются, наступает так называемое репликативное старение. Само же количество делений наших клеток в принципе может быть практически таким же бесконечным, как и у одноклеточных амеб. В этом убеждают постоянно размножающиеся раковые клетки, у которых подобный хронометр, возможно, сломан или отсутствует вообще. Они регулярно и бодро делятся в лабораториях в течение десятков лет и феномен старения просто игнорируют.

Мера жизни

Впервые на возможный механизм работы подобного “хронометра” указал в 1971 году в чисто теоретической статье наш соотечественник, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии Академии наук СССР А.М.Оловников. Идея его сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длиннющую нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее “сматывания” в хромосому с помощью специального фермента ДНК-полимеразы. Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент будет напоминать рельсоукладчик, который ездит по рельсам, которые сам же рядом с собой и укладывает. Пока ДНК-полимераза трудится на всем протяжении пути – все в порядке. Никаких проблем. Но как только она доезжает до своеобразного тупика, то есть одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить копию этих кончиков. Следовательно, при каждом делении клетки нити ее ДНК должны становиться чуть короче.
Позже это красивое открытие, сделанное, как говорят, на кончике пера, блестяще подтвердилось. В процессе образования похожей на сосиску хромосомы укороченные концы ДНК довольно логично оказываются расположенными на ее краях – теломерах. Укорачивание теломер как раз и является теми молекулярными часами, которые отсчитывают число клеточных делений.
Выяснилось, что при каждом делении клетки теряют от 50 до 200 азотистых оснований на концах нитей ДНК – своеобразных букв, из которых состоит эта макромолекула. По счастью, в теломерах не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов, длина которых указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка.
Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных? В 1985 году у инфузорий тетрахимен обнаружили фермент, активно достраивающий концы теломер, с которыми не справлялась ДНК-полимераза. Тем самым этим клеткам обеспечивалась возможность бесконечно воспроизводиться. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи, – у дрожжей, у некоторых насекомых, червей и растений. До 90 процентов опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела (так называемых соматических), наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и пролиферативный потенциал клеток (то есть их способность к делению). Клетки, в которых теломераза регулярно не достраивает кончики хромосом, через некоторое время перестают делиться. Из этих замечательных наблюдений следует ряд интригующих выводов и предположений.

Заслон преодолим

Во-первых, не исключено, что подавление активности теломеразы в опухолевых клетках поможет борьбе с раком. В Институте молекулярной биологии РАН Е.Е.Егоров с сотрудниками сумели именно таким способом затормозить рост опухолей.
А во-вторых, наоборот, можно продлить срок работы нормальных клеток. Например, недавно с помощью методов молекулярной инженерии в клетки эпителия сетчатки глаза был введен кусочек ДНК, кодирующий человеческую теломеразу. В результате их хромосомы начали наращивать свои теломеры, а количество делений этих эпителиальных клеток превысило обычный лимит минимум на 20 удвоений! А что если ввести такой ген теломеразы в клетки зародыша человека? Предположим, он встроится в одну из 46 хромосом и будет постоянно воспроизводиться при каждом делении. Тогда мы получим младенца, все соматические клетки которого будут игнорировать лимит Хейфлика. А это означает, что срок его жизни по сравнению с естественными пределами будет существенно увеличен. На горизонте научных достижений начинает брезжить заря потенциального человеческого бессмертия, о котором мечтали десятки поколений мыслителей и естествоиспытателей.
Вот тут-то и возникает вопрос: не приведет ли взламывание печати Хейфлика (то есть запрета на бесконечное деление соматических клеток) к непредвиденным и нежелательным последствиям? Одно из неизбежных зол, с которыми сталкиваются любые клетки, – возникновение случайных мутаций. По мнению Е.Е.Егорова, за 60–140 делений их накопится столько, что возникновение опухоли будет более чем вероятно. А лимит Хейфлика для клеток человека, как вы помните, составляет около 50 делений! Это означает, что он просто ставит заслон лавинообразному появлению опухолей в суперпожилом возрасте.
Возможность значительно продлить жизнь человека за счет манипуляций с его клетками и теломеразами грозит еще большим всплеском онкологических заболеваний и еще более существенным накоплением груза генетических мутаций, который и так уже несет на себе людской род благодаря успехам биологии и медицины.
Не надо, впрочем, впадать в пессимизм и думать, что этот груз в конечном счете раздавит вкусившее от древа познания человечество. Просто надо разрабатывать соответствующие методы генетической терапии. Это и будет серьезным испытанием для науки XXI века.

Ваше мнение

Мы будем благодарны, если Вы найдете время высказать свое мнение о данной статье, свое впечатление от нее. Спасибо.

"Первое сентября"